ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ: ΜΙΑ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Η σχιζοφρένεια είναι μια σύμπλοκη νοσολογική οντότητα, με χαρακτηριστικά συμπτώματα:
• παραληρητικές ιδέες
• ψευδαισθήσεις
• αποδιοργανωμένος λόγος (π.χ. συχνός εκτροχιασμός ή ασυναρτησία)
• έντονα αποδιοργανωμένη ή κατατονική συμπεριφορά
• αρνητικά συμπτώματα (π.χ. επίπεδο συναίσθημα, αβουλησία)
Από τα παραπάνω, πρέπει να είναι παρόντα δύο (ή περισσότερα) συμπτώματα, το καθένα από τα οποία να εμφανίζεται συχνά μέσα σε ένα μήνα (ή λιγότερο αν αντιμετωπιστεί επιτυχώς): Σημείωση: Απαιτείται μόνο ένα σύμπτωμα από τα προαναφερθέντα αν οι παραληρητικές ιδέες είναι αλλόκοτες ή οι ψευδαισθήσεις αναφέρονται σε μια φωνή που σχολιάζει αδιάκοπα τη συμπεριφορά ή τις σκέψεις του ατόμου, ή από δύο ή περισσότερες φωνές που συνδιαλέγονται μεταξύ τους (DSM-IV).
Οι κυριότερες εγκεφαλικές περιοχές που εμπλέκονται στη σχιζοφρένεια είναι οι λιμπικές δομές, ο μετωπιαίος λοβός και τα βασικά γάγγλια. Επίσης, εμπλέκονται ο θάλαμος και το στέλεχος. Επί δεκαετίες, η βιοχημική βάση της σχιζοφρένειας και οι μηχανισμοί δράσης των αντιψυχωτικών φαρμάκων είχαν επικεντρωθεί στο ρόλο της ντοπαμίνης.
Η ΝΤΟΠΑΜΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ
Η σχιζοφρένεια είναι αποτέλεσμα υπέρμετρης ντοπαμινικής δραστηριότητας. Την θεωρία υποστηρίζουν δυο παρατηρήσεις: • η αποτελεσματικότητα των κλασσικών αντιψυχωτικών σχετίζεται με την ιδιότητα τους να δρουν σαν ανταγωνιστές των τύπου 2 (D2) ντοπαμινικών υποδοχέων. Δηλαδή τα φάρμακα που δεσμεύουν τους υποδοχείς της ντοπαμίνης (π.χ. η αλοπεριδίνη) έχουν αντιψυχωτική δράση.• φάρμακα τα οποία αυξάνουν τη ντοπαμινική δραστηριότητα (ενισχύουν δράση της ντοπαμίνης), όπως η αμφεταμίνη, μπορούν να προκαλέσουν ψυχωτικά συμπτώματα σε μη σχιζοφρενή άτομα, εάν χορηγηθούν σε αρκετά υψηλές δόσεις.
Μια ακόμη θετική συσχέτιση μεταξύ της κλινικής αποτελεσματικότητας των αντιψυχωτικών και της δράσης τους στους ντοπαμινικούς υποδοχείς φαίνεται από την επίδραση των φαρμάκων αυτών στη συγκέντρωση πλάσματος του ομοβανιλλικού οξέως, του κύριου μεταβολίτη της ντοπαμίνης. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος ομοβανιλλικού οξέως προ της θεραπείας σχετίζονται με θετική κλινική ανταπόκριση. Η ντοπαμινική θεωρία της σχιζοφρένειας όμως δεν είναι σε θέση να εξηγήσει εάν η προέλευση της ντοπαμινεργικής υπερδραστηριότητας οφείλεται σε:• αυξημένη έκκριση ντοπαμίνης• σε υπερευαισθησία των ντοπαμινικών υποδοχέων • σε αυξημένο αριθμό ντοπαμινικών υποδοχέων ή • σε συνδυασμό των μηχανικών αυτών.
Αν και οι μεσοφλοιώδεις και μεσολιμπική οδοί έχουν κατά κάποιο τρόπο ενοχοποιηθεί, η θεωρία αυτή δεν διευκρινίζει επαρκώς ποιοι νευρωνικοί οδοί του εγκεφάλου εμπλέκονται στη διαταραχή.Αν και η ντοπαμινική υπόθεση έχει κινητοποιήσει την έρευνα πάνω στη σχιζοφρένεια για τουλάχιστον τρεις δεκαετίες και παραμένει η πρωτεύουσα νευροχημική υπόθεση, είναι δύσκολο να εξηγηθεί το γεγονός ότι οι ντοπαμινικοί ανταγωνιστές είναι αποτελεσματικοί σε όλους τους ψυχωτικούς και διεγερτικούς ασθενών ανεξαρτήτως διάγνωσης, όπως και σε διαταραχές που οφείλονται σε όγκο του εγκεφάλου και σε αυτές που συνδέονται με μανία. Συνεπώς θα πρέπει να υφίσταται κάποια νευροχημική διαταραχή αποκλειστικά στη σχιζοφρένεια, που δεν έχει ακόμα εντοπιστεί. Είναι επίσης δύσκολο να εξηγηθεί το γεγονός ότι, παρά το άμεσο μπλοκάρισμα των ντοπαμινικών υποδοχέων, η πλήρης αντιψυχωτική δράση των φαρμάκων αναπτύσσεται σε διάστημα τουλάχιστον τριών εβδομάδων. Κατόπιν όλων αυτών, είναι δύσκολο να συμπεράνει κανείς ότι η ντοπαμινική υπερδραστηριότητα είναι το μοναδικό εύρημα στη σχιζοφρένεια.
Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ – ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ ΣΤΗ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ
Το ντοπαμινεργικό σύστημα αναδύεται από ομάδες κυττάρων στο μεσεγκέφαλο. Νευρώνες από τον υπομέλανα τόπο ανεβαίνουν στο ραβδωτό σώμα μέσω της μελανοράβδωτης οδού και εμπλέκονται κυρίως στη ρύθμιση της κινητικής συμπεριφοράς, ενώ νευρώνες από την κοιλιακή καλύπτρα προβάλλουν σε λιμπικές και φλοιικές περιοχές (μεσολομπικές και μεσοφλοιικές προβολές) και εμπλέκονται σε γνωσιακές διεργασίες καθώς και στη ρύθμιση των κινήτρων και της επιβράβευσης.
Οι D1 υποδοχείς κατανέμονται κυρίως σε φλοιώδεις περιοχές, οι D2 στο ραβδωτό σώμα, ενώ οι D3 και D4 υποδοχείς έχουν μεγαλύτερη κατανομή στις λιμπικές περιοχές.Οι σεροτονεργικοί νευρώνες αναδύονται επίσης από συγκεκριμένους μεσεγκεφαλικούς πυρήνες. Ο ραχιαίος πυρήνας της ραφής που προβάλλει σε περιοχές του φλοιού και του ραβδωτού και ο μεσαίος πυρήνας της ραφής που προβάλλει σε λιμπικές περιοχές. Έχουν αναγνωριστεί 4 τύποι υποδοχέων της σεροτονόνης: 5-ΗΤ1, 5-ΗΤ2, 5-ΗΤ3 και 5-ΗΤ4 και τέσσερις υποκατηγορίες 5-ΗΤ1 υποδοχέων (5-ΗΤ1α, 5-ΗΤ1b, 5-HT1c και 5-HT1d). (Κατασκευή ουσιών που δρουν ανταγωνιστικά στους 5-ΗΤ2 για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας). Σεροτονεργική αναστολή της ντοπαμινεργικής λειτουργίας στον μεσεγκέφαλο:Σεροτονεργικές προβολές από το ραχιαίο πυρήνα της ραφής προβάλλουν κατευθείαν στον υπομέλανα τόπο και αναστέλλουν τη διέγερση των ντοπαμινικών νευρώνων. Η διέγερση των σεροτονεργικών νευρώνων του ραχιαίου πυρήνα της ραφής εκλίνει σεροτονίνη στον υπομέλανα τόπο. Αυτό σχετίζεται με τη μείωση της διέγερσης των ντοπαμινεργικών νευρώνων, γεγονός που υποδεικνύει μια ανασταλτική ρύθμιση των ντοπαμινικών νευρώνων, η οποία φαίνεται να ρυθμίζεται με τους 5-ΗΤ2 υποδοχείς που βρίσκονται στη σωματοδενδριτική επιφάνεια. Όπως αναμένεται, ανατομικές ή χημικές βλάβες που διακόπτουν την οδό ραφή – υπομέλας τόπος, 5ΗΤ-1α αγωνιστές που αναστέλλουν λειτουργικά την οδό αυτή, ή 5ΗΤ-2 ανταγωνιστές που ανταγωνίζονται τη δράση της οδού αυτής, οδηγούν σε βιοχημική και λειτουργική αναστολή του ντοπαμινικού συστήματος.
Άρα αφού η σεροτονίνη προκαλεί ανασταλτική επίδραση στο ντοπαμινεργικό σύστημα, χειρισμοί που αναστέλλουν τη σεροτονεργική λειτουργία αναμένεται να ενισχύουν το ντοπαμινικό σύστημα. Ακόμα, το γλουταμινικό (ομάδα αμινοξέων) φαίνεται να συνδέεται με τη σχιζοφρένεια. Σύμφωνα μ' αυτές τις υποθέσεις η υπερβολική διέγερση των γλουταμινικών υποδοχέων οδηγεί σε παρατεταμένη και υπερβολική συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου εντός των νευρικών κυττάρων. Κάτω από αυτές τις συνθήκες ενεργοποιούνται πολλά ένζυμα, κυρίως πρωτεάσες, που έχουν καταστροφική επίδραση στην ακεραιότητα των νευρώνων. Η συσχέτιση με τη σχιζοφρένεια οφείλεται εν μέρει στην ψυχωσεομιμητική δράση που παρατηρείται με την PCP (φαινυλκυκλιδίνη).
Ορισμένες μελέτες από τις βασικές επιστήμες βρίσκουν ότι η ντοπαμίνη και το γλουταμινικό έχουν αντιτιθέμενη δράση. Λόγω αυτής της συσχέτισης, πιθανόν το γλουταμινικό να συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της νόσου του Parkinson.
